肝癌是一种恶性程度很高的肿瘤，一旦发生肝外转移，治疗难度更是直线上升。本期分享了一例晚期肝细胞癌（HCC，肝细胞癌是肝癌中最常见的一种类型）患者经过多次治疗后病情持续进展，最终采用脉冲式放疗（PULSAR，Personalized ultrafractionated stereotactic adaptive radiotherapy）联合免疫治疗的成功案例。该例患者在经历肝部分切除术、多次肝动脉灌注化疗及靶免治疗后，病情仍不断恶化。面对这一挑战，治疗团队决定采用PULSAR联合免疫治疗方案，对局部转移灶进行精准放疗，并联合免疫治疗以增强全身抗肿瘤效果。治疗后，患者升结肠旁转移灶和肝内转移灶均显著缩小，其中升结肠旁病灶通过手术切除实现局部根治，肝内病灶也得到有效控制。患者最终实现无复发生存，生活质量良好。
病例介绍
有一位54岁的男性患者，因为“肝癌术后1年多复发，二线治疗后病情还在进展”住进了医院。在2022年6月20日的时候，他做了肝部分切除术，同时还切除了胆囊。手术后的病理检查发现，他患的是中低分化的肝细胞癌，而且肿瘤已经侵犯了微血管（MVI：M2，这是一种表示肿瘤微血管侵犯情况的指标，M2说明微血管侵犯程度相对较高）。术后，他接受了两次肝动脉灌注化疗（HAIC，就是通过将化疗药物直接注入肝脏动脉，让药物更集中地作用于肝脏肿瘤部位的一种治疗方法），还配合仑伐替尼进行辅助治疗。
可是到了2023年1月，患者的右侧腹壁出现了转移病灶，医生给他做了微波消融术（利用微波的热量来破坏肿瘤组织的一种治疗手段），之后继续用仑伐替尼联合替雷利珠单抗进行靶向免疫治疗（针对肿瘤细胞上特定的靶点，通过药物激活自身免疫系统来攻击肿瘤细胞的治疗方式）。然而，病情并没有得到有效控制，2023年3月，肝脏又长出了两个新病灶，医生又为他进行了经肝动脉化疗栓塞（TACE，把化疗药物和栓塞剂注入肝动脉，既能阻断肿瘤的血液供应，又能让化疗药物在肿瘤局部发挥作用）联合微波消融术，术后换成瑞戈非尼联合替雷利珠单抗继续治疗。到了2023年5月，肝脏再次出现新发病灶，升结肠旁也发现了新的病灶。
这个时候，患者的情况十分危急。医生为他做了一系列检查。在实验室检查方面，凝血酶原时间、白蛋白、总胆红素这些指标都还算正常。但是肿瘤标志物甲胎蛋白（AFP，是一种在肝癌患者血液中常常会升高的蛋白质，对肝癌的诊断和病情监测有重要意义）数值为19.18 ng/mL，异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ，也是一种肝癌相关的肿瘤标志物，它的升高往往提示肝癌的存在或病情进展）却大幅升高到4770 mAU/mL。通过影像学检查，腹部CT（图1）发现升结肠旁有两个不规则的肿块，部分已经融合在一起，大小分别是6.1×5.4 cm和5.6×3.5 cm，在增强扫描时呈现出明显不均匀的强化，而且升结肠肠壁部分也受到了影响。肝脏MRI检查（图2）则显示，肝脏里面有异常强化的病灶，考虑是转移过来的。综合这些情况，医生诊断患者为肝癌术后复发，右侧腹壁转移、肝转移消融术后，二线靶免治疗后病情进展，同时还有肝转移及腹腔升结肠旁转移，按照国际上常用的分期标准，属于BCLC C期和CNLC Ⅲb期，肝功能Child-Pugh分级为A级（5分，这个分级是用来评估肝脏功能储备的，A级表示肝功能相对较好）。
图1. 基线腹部CT
图2. 基线肝脏MRI
面对这样复杂的病情，该怎么治疗呢？中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》虽然推荐了不少晚期肝癌二线治疗手段，但大多是针对一线使用索拉非尼失败后的患者。在实际临床应用中，晚期肝癌一线治疗很多时候会选择仑伐替尼联合PD-1治疗（PD-1是一种免疫检查点蛋白，PD-1抑制剂可以阻断它的作用，让免疫系统更好地识别和攻击肿瘤细胞），然而对于一线靶免治疗失败后的情况，指南并没有给出明确的治疗推荐。
经过慎重考虑，结合免疫治疗时代放疗所发挥的新作用，医生团队决定采用脉冲式放疗（PULSAR）联合免疫治疗的方案。具体来说，就是对升结肠旁的部分转移灶进行放疗，总剂量为24Gy（Gy是放疗剂量的单位，叫做戈瑞），分3次进行，每隔10天照射1次，在最后一次放疗结束的时候，给患者使用信迪利单抗（也是一种免疫治疗药物，能阻断PD-1/PD-L1通路，让免疫系统更好地发挥作用来对抗肿瘤）200mg。从2023年6月30日开始，分别在6月30日、7月10日和7月20日完成了这三次放疗。
在放疗结束后的1个月，通过腹部CT检查（图3）发现，升结肠旁的肿块比之前缩小了，大小分别变成了5.5×4.0 cm和5.0×1.1 cm。到了放疗结束后2个月，肿块虽然部分融合了，但整体还是比之前小，大小为7.5×5.5 cm，PET-CT（一种结合了正电子发射断层显像和计算机断层显像的影像学检查方法，能更准确地判断肿瘤的活性）检查（图4）显示，肿块仅仅只剩下部分高代谢灶。
图3. 放疗后一个月肿瘤大小变化
图4. 放疗后2个月肿瘤大小变化
同时，患者的一些血液学指标也发生了变化，这些变化提示治疗是有效果的。比如PIVKA-Ⅱ（图5）的水平从刚开始的7832.57 mAU/mL显著下降到3850.45 mAU/mL；淋巴细胞亚群水平明显上升，CD4+T细胞（图6）（一种在免疫系统中非常重要的T淋巴细胞，它可以辅助其他免疫细胞发挥作用）水平从基线的314.55/μL上升到526.02/μL，CD8+T细胞（图6）（另一种重要的T淋巴细胞，能够直接杀伤被病原体感染的细胞或者肿瘤细胞）水平从208.92/μL上升到708.05/μL；细胞因子白介素-6（图7）（IL-6，是一种参与免疫反应和炎症反应的细胞因子）水平从43.93 pg/mL上升到102.72 pg/mL之后，又稍微下降到94.3 pg/mL。
图5. PIVKA-Ⅱ水平变化
图6. 淋巴细胞亚群水平变化
图7. IL-6水平变化
不过，高敏心肌肌钙蛋白T（图8）（hs-cTnT，是一种可以反映心肌损伤的蛋白质）水平从基线的0.033 ng/mL略微升高到0.0359 ng/mL，这提示可能有轻微的心肌损伤。所以医生建议对患者进行主动监测，找心血管方面的专家会诊，还要完善一系列检查，像心脏损伤生物标志物、脑钠肽（BNP或NT-proBNP，用于评估心脏功能）、D-二聚体（可以反映体内凝血和纤溶状态）、炎性标志物、病毒滴度、心电图、超声心动图等，如果条件允许，最好还能做个心脏磁共振检查。
图8. hs-cTnT水平变化
2023年10月，经过检查发现患者升结肠旁的转移灶明显缩小，强化程度也降低了，PET-CT显示只有部分还有活性，同时肝脏内还有两处转移灶。于是，医生针对肝内转移灶进行了立体定向体部放疗（图9）（SBRT，这是一种高精度的放疗技术，可以更精准地照射肿瘤，减少对周围正常组织的损伤），总剂量为50 Gy，分3次进行，每天照射1次，并且继续让患者服用瑞戈非尼，同时联合200mg信迪利单抗进行治疗。
图9. 放疗计划图
可是到了2023年11月，患者出现了腹痛、大便带血还伴有发热的症状，医生考虑可能是肿瘤明显退缩导致升结肠破裂出血。经过多学科团队（MDT，由多个学科的专家组成，一起讨论为患者制定最佳治疗方案）讨论后，为患者做了腹腔镜下右半结肠切除术。手术后的病理检查证实，这个病灶确实是转移性肝癌（中-低分化），不过切缘是阴性的，淋巴结也没有发现转移。到了2024年1月，术后复查显示升结肠旁没有复发，肝转移灶也看不到强化了。一直随访到2025年1月，患者都没有出现复发的情况，达到了临床完全缓解（cCR，这意味着通过各种临床检查手段，都找不到肿瘤的迹象了）。
图10. 完整诊疗经过
这个病例真的非常具有代表性。患者是一位晚期肝癌术后复发的患者，之前经过了多次治疗，病情却一直在进展。但是采用了脉冲式放疗联合免疫治疗之后，升结肠旁的转移灶和肝内的转移灶都明显缩小了，升结肠旁的病灶最后通过手术切除，实现了局部根治，肝内的病灶也得到了有效的控制。在整个放疗过程中以及放疗之后，患者都没有出现严重的不良反应，血液学指标的变化也说明免疫治疗起到了作用。现在，患者已经实现了无复发生存，生活质量也很不错。
病例讨论
01 放疗与免疫的协同机制
在免疫治疗的时代，放疗已经不再仅仅是一种局部治疗手段了，它正在逐渐成为全身治疗的重要组成部分。有研究发现，放疗就像是一个神奇的“转换器”，可以把“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。这是怎么回事呢？原来，放疗可以破坏肿瘤细胞的结构，让肿瘤相关抗原（TAAs）和危险信号分子（DAMPs）释放出来，这些物质能够激活抗原呈递细胞（APC，它就像是免疫系统的“情报员”，可以把肿瘤的信息传递给免疫细胞），让T细胞更好地识别肿瘤细胞，从而发起攻击。而信迪利单抗这类免疫治疗药物呢，它可以阻断PD-1/PD-L1通路，就好像是解开了免疫系统的“束缚”，让效应T细胞能够更顺利地浸润到肿瘤组织中，增强对肿瘤的攻击能力。
还有研究表明，脉冲式放疗（PULSAR）可以诱导肿瘤发生免疫原性死亡，让肿瘤释放出更多的抗原，进一步激活抗原呈递细胞，促进CD8+T细胞浸润到肿瘤组织中。在动物实验（LLC模型）中也发现，PULSAR联合α-PD-L1（一种针对PD-L1的药物）能够显著抑制“冷肿瘤”的生长，这也充分证明了放疗对免疫微环境有着重塑的作用。
和传统放疗相比，PULSAR采用间隔10天的分程照射模式（24 Gy/3F），这样做有两个好处。一方面可以减少对正常组织的损伤，另一方面还能延长免疫治疗的窗口期。研究发现，这种间隔10天的PULSAR方案在联合免疫治疗时效果最好，肿瘤控制率能提高30%呢。
02 寡转移的处理
1995年，芝加哥大学的Samuel Hellman和Ralph R. Weichselbaum提出了一个很重要的概念——寡转移。简单来说，就是在肿瘤从局部进展到广泛转移的过程中，存在一个特殊的阶段，这个时候转移灶的数量和位置都比较局限，一般是转移到一个或几个器官，在这个阶段，肿瘤还有获得根治的可能。
到了2020年，《柳叶刀》子刊The Lancet Oncology又进一步对寡转移的概念进行了扩展。它把寡转移分成了几种类型：新诊断的寡转移De-novo oligometastases（就是之前从来没有广泛转移或者寡转移病史的情况），又可以细分为同时性寡转移、异时性寡复发、异时性寡进展；重复的寡转移Repeat oligometastases（之前有过经过局部或全身治疗但失败了，不过还没有发展到广泛转移状态的寡转移病史），可以分为重复的寡复发、重复的寡进展、重复的寡持续；诱导治疗后的寡转移Induced oligometastases（之前有过广泛转移病史），也可以细分为诱导后的寡复发、诱导后的寡进展、诱导后的寡持续。这种新的分类方式主要是根据患者整体的生物学特性来划分的，会考虑患者以前有没有广泛转移病史、寡转移病史，在诊断寡转移的时候有没有接受过全身治疗，以及接受治疗后转移病灶在影像学上有没有进展等情况。当患者经过治疗达到寡转移状态时，通过局部放疗联合全身治疗，有可能让病灶完全消退。
欧洲肿瘤内科学会（ESMO）的指南指出，对于转移病灶在≤3个器官，而且数量≤5个的患者，治疗的目标是把所有的病灶都完全消融掉，可以采用手术或者局部消融治疗（LAT）的方法。在这个病例中，患者升结肠旁的转移灶经过放疗后病情得到缓解，再结合手术切除，实现了局部根治；肝内的寡转移灶通过SBRT消融，这完全符合ESMO指南里关于寡转移治疗的原则。
03 免疫治疗对放疗的影响
2019年，《柳叶刀》上发表的一篇评论文章“Will immunotherapy really change radiotherapy?”提出，免疫治疗正在彻底改变肿瘤治疗的模式。放疗不再只是单纯地在局部杀死癌细胞，更重要的是要和免疫治疗协同合作，激活全身的抗肿瘤免疫反应。以前传统放疗主要是通过损伤癌细胞的DNA来杀死它们，而在免疫治疗时代，放疗的目的提升了，变成了“尽可能地和免疫治疗相结合”。这篇评论还为放疗的实践指出了新的方向，比如要想办法保留淋巴细胞的活性，重新评估是不是有必要照射亚临床病灶，以及优化放疗的剂量分割方式，这样可以减少免疫抑制，增强免疫激活的效果。
同一年，Cancers (Basel)杂志上刊登的一项回顾性研究探讨了免疫治疗如何推动放疗从“4R”理论发展到“6R”理论。放疗的“4R”理论主要关注的是肿瘤的局部控制，包括细胞放射损伤的再修复、周期内细胞的再分布、肿瘤组织细胞的再群化、乏氧细胞的再氧合。而到了“6R”时代，又增加了两个重要的概念：第五个R是“固有放射敏感性的再变化（Intrinsic Radiosensitivity）”，就是关注肿瘤细胞对放射敏感性的动态改变；第六个R是“免疫反应再活化（Reactivation of immune response）”，强调放疗可以通过释放肿瘤抗原、激活免疫细胞，重新塑造抗肿瘤的免疫微环境。这一理论的革新，标志着放疗从单纯的局部治疗，转变为具有“局部杀伤 + 全身免疫激活”双重功能的治疗手段，为免疫联合放疗的临床应用提供了更坚实的生物学基础。
这个病例让我们看到了现代医学在攻克晚期肝癌方面的巨大进步。脉冲式放疗联合免疫治疗为晚期肝癌患者带来了新的希望，相信随着医学研究的不断深入，未来会有更多更好的治疗方法，帮助更多的癌症患者战胜病魔。
本文分享的是一例晚期肝细胞癌经脉冲式放疗联合免疫药物（信迪利单抗）治疗后获得临床完全缓解的治疗案例，也代表了晚期肝癌放疗联合免疫药物领域的最新进展。
本例由北京清华长庚医院放射治疗科黎功教授团队诊治并提供病例资料。
